周岩

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简介:副主任医师、副主任医师,中国人民解放军空军总医院神经外科

越变越丑 越长越高 手脚越来越大—那是垂体瘤惹的祸

1 18437 7个月前

  神外周岩

  肢端肥大症——垂体腺瘤(生长激素型)

  

弄啥呢,咋还越变越丑?这不是我的错

  38岁男性,“发现手脚肥大10余年合并偏头痛6年”。看到病人后,我们发现病人四肢肥大, 手指、足趾变粗,前额骨、颧骨、下颌变大突出, 鼻子增大,嘴唇舌头增厚,面容变丑。因足趾肥大, 平时穿的鞋子逐渐觉小发紧, 需不断扩大鞋号。患者食欲亢进, 饭量大增, 吃得多还无力。详细询问后,病人还自述性功能低下。

  

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  结合这些表观和陈述,已经能确定的诊断是:肢端肥大症。

  随后,即需要安排相关检查以明确引起肢端肥大症的病因。常规检查包括:①血生长激素和胰岛素样生长因子测定;②影像学检查——脑MRI;③其他垂体功能的评估:性激素六项、甲功七项,如患者有显著的多尿、烦渴多饮等症状要评估垂体后叶功能;④视力、视野检查:观察治疗前的情况,同时作为治疗效果的评价指标之一。

  这个病人的检查结果提示生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF-1)异常增高。

  脑MRI发现:蝶鞍区可见2×1.6×1.5cm小结节状软组织信号灶,边缘清晰、光整,信号均匀,呈等T1等T2信号影,鞍底下陷,鞍膈膨隆,垂体柄向左移位,视交叉略受压抬高。增强后,鞍区结节状病灶无明显强化。

  

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  视力视野检查结果为:双眼视力1.0,无视野缺损。

  诊断已经非常明确:1.垂体腺瘤(生长激素型);2.肢端肥大症。

  患者诊断明确后,进行血压、血脂、心电图、心脏彩超、呼吸睡眠功能的检测; 根据临床表现可以选择甲状腺超声,肠镜等检查。这些临床评价的意义在于:通过综合分析要对患者的病情活动性、各系统急慢性并发症及治疗后病情活动性的控制情况作出明确的判断。

  治疗临床上垂体GH 腺瘤常用的治疗方法包括手术、放射和药物治疗。随着新药的研发和临床应用,由过去单一手术或放射治疗发展为现在的手术为主,辅以术前、术后、放疗后药物治疗或单纯药物治疗。

  这个病例随后进行【神经内镜下经鼻蝶垂体瘤切除手术】。术后GH、IGF-1恢复正常,术后复查未见肿瘤残留、复发,未予药物治疗。

  

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  【肢端肥大症】是一种起病隐袭,进展缓慢的内分泌疾病。患者就诊时病程可能已达数年甚至10 年以上,肢大的主要病因是体内产生过量生长激素( GH) 。90% ~ 95% 的肢端肥大症由垂体生长激素腺瘤引起。极少数肢大患者是由于单基因缺陷导致,如多发性内分泌腺瘤1 型( MEN-1) 、McCune-Albright 综合征和Carney 综合征等,需要进一步对相关并发疾病进行筛查和诊断。

  

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  容貌改变、头痛和视力视野障碍等相关临床表现通常是肢端肥大症患者就诊的主要原因。病人通常都有特征性容貌外观,如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多,随着病程延长更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等。

  

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  其他临床表现有: (1) 垂体腺瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视觉功能障碍,颅内压增高、腺垂体功能减低和垂体卒中; (2) 胰岛素抵抗、糖耐量减低、糖尿病及其急性或慢性并发症; (3) 心脑血管系统受累: 高血压、心肌肥厚、心脏扩大、心律不齐、心功能减退、动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死和脑出血等; (4) 呼吸系统受累: 舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、呼吸道感染; (5) 骨关节受累: 滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损; (6) 女性闭经、泌乳、不育,男性性功能障碍; (7) 结肠息肉、结肠癌、甲状腺癌、肺癌等疾病发生率可能增加。

  

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  长期过度分泌的GH 可导致全身软组织、骨和软骨过度增生,引起面容改变、手足肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变以及睡眠呼吸暂停综合征等。这些代谢紊乱性疾病和并发症严重影响患者健康和生存质量,寿命缩短。

  

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  当然,并不是所有的病人都会有这种非常明显的特征容貌。当患者没有明显的肢大特征性表现,而出现2个或2 个以上的下述症状时,需考虑肢端肥大症的可能并进行筛查。包括新发糖尿病、多发关节疼痛、新发或难以控制的高血压、心室肥大或收缩舒张功能障碍等心脏疾病、乏力、头疼、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠息肉和进展性下颌突出。

  【有关实验室检查我们需要注意以下几个问题】

  1.血清GH 的测定:病情活动期的肢大患者血清GH 持续升高且不被高血糖所抑制。因此肢端肥大症患者的诊断,不仅要看空腹或随机的GH 水平,主要是通过用葡萄糖负荷后观察血清GH 是否被抑制到正常来判断。空腹或随机血清GH < 2. 5 μg /L 时可判断为GH 正常; 若≥2. 5 μg /L 时需要进行口服葡萄糖耐量试验( OGTT) 确定诊断。通常使用口服75 g 葡萄糖进行OGTT,分别在0、30、60、90 及120 min分别取血测定血糖及GH,如果OGTT 试验中GH 谷值< 1 μg /L,判断为被正常抑制。已确诊糖尿病的患者可用75 g 馒头餐替代OGTT。

  2.血清IGF-1 的测定:GH 的作用主要经IGF-1 介导来完成,血清IGF-1 水平与肢端肥大患者病情活动的相关性较血清GH 更密切。活动期肢大患者血清IGF-1 水平升高。由于IGF-1 水平的正常范围与年龄和性别显著相关,因此测定结果应与年龄和性别相匹配的正常值范围对照。当患者血清IGF-1 水平高于与年龄和性别相匹配的正常值范围时,判断为血清IGF-1 水平升高。

  

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  【治疗流程】

  

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  关于手术治疗,我们需要注意以下几个方面:

  【手术治疗】手术切除肿瘤是垂体GH 腺瘤患者的首选治疗方法。对于微腺瘤患者,以及局灶生长、具有潜在手术治愈可能的垂体大腺瘤患者,推荐将手术作为一线治疗方案,因为手术可以长期有效控制肿瘤,并使相关的生化指标正常化。

  

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  【手术方法】垂体腺瘤的手术方法主要是经鼻蝶腺瘤切除术,开颅手术只在少数情况下采用。对于新诊断的肢大患者,传统显微手术的总体治愈率为57. 3%,分别是微腺瘤80% ~ 91%,大腺瘤40% ~ 52%。内镜下经鼻蝶手术是对传统显微手术的有益补充,适合切除中、小型腺瘤,也适用于部分大腺瘤,可以帮助提高手术治愈率。

  

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  【手术治疗优势】凡确诊的患者,原则上皆适于手术治疗。有严重急性肿瘤压迫症状( 如视功能进行性下降或复视) 及垂体功能减退的患者应及早接受手术治疗。大多数病例手术可一次性治愈。对于微腺瘤患者,推荐手术作为首选的治疗手段。对于有较高治愈机会( 未侵犯海绵窦) 的大腺瘤患者,推荐将手术作为主要的治疗手段。对于手术不能治愈且有局部压迫症状的大腺瘤患者,可以进行部分切除手术,以改善其对后续药物治疗或者放疗的反应。成功的手术可以立即降低血清GH,缓解肿瘤压迫。手术治疗的另一个优势是可以获得组织标本进行病理诊断和科学研究。影响手术效果的主要因素有: (1) 肿瘤体积、质地和侵袭性; (2) 术前GH 和IGF-1( 大量研究资料表明,术前GH 和IGF-1 水平与手术疗效呈负相关) 。未侵袭海绵窦、且术前GH 和IGF-1 水平仅略高于正常的微腺瘤,手术治愈可以达到80% 以上,而侵犯海绵窦或术前GH > 200 μg /L 的肿瘤获得治愈的可能性极小。

  

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  【手术治疗并发症】虽然目前手术治疗肢端肥大症已取得了长足的进步,但仍然存在一定的风险和问题,如可能引起垂体前、后叶功能减退,损伤颅内重要神经、血管和脑组织,引起视神经功能障碍、脑脊液鼻漏或脑膜炎。垂体GH 腺瘤患者接受全身麻醉的风险明显高于其他类型的垂体瘤。有充分证据表明,术者的手术经验与手术治愈率、并发症发生率以及病死率相关,并发症发生率在有经验的神经外科医生中为3% ~ 10%。

  

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  【术前生长抑素类似物( SSA) 治疗】术前药物治疗的作用一直存在相当多的争论,特别是使用SSA。目前国内外的一些研究表明,术前使用SSA 3 ~ 6 个月可以提高术后缓解率,尤其是对大腺瘤患者。但仍然需要进一步高质量的多中心、前瞻性研究来证实术前使用SSA 的疗效,同时确定哪一类型的患者可能受益于术前使用SSA。目前认为可能从术前药物治疗获益的患者有: (1) 尚未出现严重视路压迫症状的垂体大腺瘤; (2) 术前存在因肿瘤引起的全身合并症,无法即刻接受手术; (3)术前GH 和IGF-1 明显升高。

  

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  术前使用SSA 可以减轻心肺合并症及麻醉相关风险。肢大患者可能会出现心血管疾病、肺功能不全、代谢紊乱等合并症,这些合并症使得患者处于较高的麻醉和手术风险中。因此,控制这些合并症或许可降低手术风险,提高手术效果。有研究报道高达30%的肢大患者麻醉时插管困难, 20% ~ 80%患者因口咽肿胀和巨舌症导致睡眠呼吸暂停综合征。此类患者SSA 治疗几天后可显著减轻软组织肿胀,并且有研究表明奥曲肽治疗6 个月后,睡眠呼吸暂停消失。因此,预测术前SSA 治疗可能会导致插管相关的并发症减少。然而,这仍然需要进一步试验来获得更高质量的证据支持。

  肢端肥大患者也有合并心脏疾患的风险,包括左心室肥厚、每搏输出量和心脏指数增加、心肌病、晚期患者射血分数降低或心衰。国内外研究发现: SSA治疗能够明显改善心血管功能,包括降低心率、收缩压、舒张压,减少左心室后壁厚度、室间隔厚度,增加射血分数,延长活动耐受时间等。

  关于药物治疗,我们需要注意以下几个方面:

  肢端肥大症的药物治疗包括生长抑素受体配基( SRL) 即SSA、多巴胺受体激动剂( DA) 、GH 受体拮抗剂,主要用于术后疾病未缓解患者的辅助治疗。对于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者、不适合接受手术的患者( 包括: 全身情况较差,难以承受手术风险的患者;因气道问题麻醉风险较高的患者; 有严重的肢大全身表现如心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等的患者) 、不愿意接受手术治疗的患者,也可以首选药物治疗。SSA 是药物治疗中的首选。

  

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  生长抑素类似物(SSA)在肢端肥大症治疗中的【5 个阶段发挥作用】: (1) 一线治疗: 适用于预期手术无法完全切除的大腺瘤且无肿瘤压迫症状的患者、不愿意接受手术以及不适合接受手术的患者,包括: 全身情况较差,难以承受手术的风险; 因气道问题麻醉风险较高的患者; 有严重的肢大全身表现( 包括心肌病、重度高血压和未能控制的糖尿病等) 的患者。(2) 手术前治疗: 对有严重并发症基本情况较差的患者,如明显呼吸功能障碍、心功能不全以及代谢紊乱严重的患者,术前药物治疗可降低血清GH、IGF-1 水平,结合相关内科治疗可以改善心肺功能以降低麻醉和手术风险,同时可缩小肿瘤体积,故有可能改善手术效果,术前使用SSA 可以提高大腺瘤患者术后缓解率。(3) 肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗。

  研究表明,如果以OGTT GH 谷值< 1. 0 μg /L为治愈目标,则约10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手术后需要辅助治疗。因此推荐: (1) 术后OGTT GH 谷值< 1. 0 μg /L 且IGF-1 在正常范围内患者定期随访。( 2) 术后OGTT GH 谷值> 1. 0 μg /L,或IGF-1 升高,或者仍有明显的肢大症状如头痛等,应接受SSA 治疗,至少使用3 ~ 6 个月,根据GH、IGF-1的变化决定是否长期治疗或联合放射治疗。(3) 放疗后的过渡治疗: 由于放疗后血清GH 和IGF-1 水平下降缓慢,所以在放疗充分发挥作用之前的等待期,可以用SSA 进行过渡期的治疗。(4) 并发症治疗: SSA 治疗可改善高血压、心功能不全、呼吸功能障碍等肢大相关并发症。

  【SSA 的疗效】 ( 1) 缩小肿瘤体积: 接受SSA 治疗后超过97%患者的肿瘤生长得到控制。(2) 控制血清GH 和IGF-1 水平: SSA 可以使大约55% 患者的GH 和IGF-1 水平正常,药物疗效与肿瘤体积和GH 高分泌的水平呈负相关。(3) 改善临床症状:SSA 通过有效控制GH、IGF-1,缩小肿瘤体积,从而全面控制肢大症状,例如SSA 可明显改善肢大常见的5 个症状: 头痛、疲劳、多汗、腕管痛、感觉异常。(4) 控制并发症: 如前所述SSA 可以带来明显的心血管获益,改善呼吸功能障碍,甚至接受SSA 治疗后左心室肥厚、睡眠呼吸暂停综合征会消失。

  【SSA 的不良反应】主要为注射部位反应和胃肠道症状,一般为轻至中度,因不良反应停止用药的比例非常小。10% ~ 20% 患者注射局部出现不适、红斑或肿胀,疼痛和瘙痒。5% ~ 15% 患者有胃肠道症状,腹泻、腹痛、腹胀、脂肪泻、恶心和呕吐,但通常是

  一过性的。长期使用SSA 可以使胆囊淤泥或胆结石发病率增加,通常没有症状,没有显著临床意义,一般不需要手术干预,可定期超声检测。少见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘。

  关于放疗和放射外科治疗,需要注意以下几个问题:

  【放疗的地位】考虑到血清GH 水平下降缓慢及垂体功能低下等并发症,放疗通常不作为垂体GH 腺瘤的首选治疗方案,而最常用于术后病情缓解不全以及残留和复发肿瘤的辅助治疗。手术后仍存在GH 高分泌状态的患者可进行放疗。不能手术的患者,放疗也可作为选择的治疗方法。

  

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  【放射外科治疗】就疗效及并发症的研究结果显示,立体定向放射治疗及立体定向放射外科治疗( 如伽玛刀) 较传统放疗缓解情更快。有研究表明,12 个月时GH 正常的患者能达到40%,但由于其对视力的影响,并非所有患者都适合接受放射外科治疗。一般来讲,立体定向放射外科治疗主要用于中小直径残留或复发肿瘤以及不能耐受或拒绝手术治疗的患者。肿瘤与视交叉或视神经距离最好大于5 mm,以避免视力损害。其次放射外科需要特别注意对生育的影响。

  

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  文献报告的肢大复发率为2% ~ 14%。不推荐已接受成功手术且血清GH 水平正常的患者进行预防性放疗。但每例患者都应至少5 年内每6 ~ 12 个月常规进行随访评估,以及时发现任何复发迹象,必要时立即给予治疗。

  【放疗和放射外科治疗的并发症】最常见的并发症为垂体前叶功能受损,发生率30% 左右,通常需要激素替代治疗。长期随访研究显示,传统放疗垂体功能受损的发生率较高。少见的并发症还有视力受损、放射性脑坏死和放射野继发恶性肿瘤。特别是对于有脑血管疾病和器质性脑病的患者,放疗潜在的神经精神作用以及继发性肿瘤的发生率尚须进一步研究。传统放疗的缺点还包括GH 水平下降缓慢。

  

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  关于术后监测与长期随访,我们应当注意的问题:

  (1) 术后1 d 及出院时,测定血GH。( 2) 患者出院时,强调健康宣教,嘱长期随访对其病情控制及提高生存质量的重要性,并给予随访卡,告知随访流程,患者每年将接受随访问卷调查,若有地址电话变动时及时告知随访医师。(3) 术后第6 ~ 12 周进行垂体激素检测,以评估垂体功能和激素替代治疗的需要,对于有并发症的患者随访相应的检查项目。( 4) 术后3 个月复查OGTTGH 试验、IGF-1,并复查垂体增强MRI。( 5) 根据术后3 个月随访结果,在术后6 个月选择性复查OGTT GH、IGF-1 和垂体MRI 等。( 6) 对于控制良好的患者,术后每年复查1 次OGTT GH 试验及IGF-1,术后每年根据患者病情控制的程度复查鞍区MRI; 对于有并发症的患者应每年进行1 次并发症的评估 。

  

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  【参考文献:中国肢端肥大症诊治指南】

  

  周岩医生北京 北京 北京市中国人民解放军空军总医院 神经外科

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