重型再生障碍性贫血的药物治疗进展

　　 异基因骨髓移植是治愈重型再生障碍性贫血（SAA）的最有效方法。然而，近年来随着对发病机制的研究不断深化，新药不断问世，SAA的预后有了明显改观，1年生存率已上升至70%，总有效率在50%左右。因此，异基因骨髓移植在治疗重型再生障碍性贫血方面，已经不作为首选。　

　　 目前，用于治疗SAA的药物有：免疫抑制剂（IS）、造血细胞生长因子、雄激素、对症支持治疗等。

　　 1.免疫抑制剂（IS）

　　 包括抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺球蛋白（ALG/ATG）、环胞霉素A（CsA）、甲基泼尼松龙（MP）、丙种球蛋白、抗T淋巴细胞单克隆抗体（McAb-T）。

　　 抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺球蛋白（ALG/ATG）：ALG是用人胸导管淋巴细胞，ATG是用人胸腺细胞免疫兔、马、猪而获得一种球蛋白，ALG/ATG治疗SAA的确切机制未明，可能的机制为①免疫抑制作用，能够去除抑制T淋巴细胞（Ta）对骨髓造血的抑制作用；②免疫刺激作用：能促进淋巴细胞增殖，从而增加造血生长因子GM-CSF、IL-3）的合成和释放；③作用于造血干祖细胞表面受体如CD45等，直接刺激造血干细胞生长或使它们对生长因子的敏感性增高。 ALG/ATG治疗SAA不同作者报道有效率为20%-80%，治疗有效者通常在治疗1-3个月，才出现临床和血象改善，复发率为10%。治疗方法：用前先作皮试，阴性后使用，其用量马、猪为15-20mg/（kg·d），兔为5-10mg/（kg·d）加生理盐水或葡萄糖静脉滴注。副作用有发热、寒战、皮疹和过敏反应，同时用糖皮质激素可减轻这些反应，极少数病例（约4.3%）在治疗后数月数年后可发展为MDS、AML、PNH等。

　　 环胞霉素A（CsA）：CsA是一种特异性较强的免疫抑制剂，已广泛用于自身免疫病治疗。近年来用于治疗SAA取得较好疗效，文献报道有效率为50-60%，其治疗SAA有效率的机制可能为调整TH/TS的比例，促进骨髓造血功能恢复，抑制T淋巴细胞功能，减少IL-2的释放；低浓度的CsA能促进CFU-CM、BFU-E的生长，常用剂量为5～15mg/kg·d，口服或静注，疗程3-4个月，维持时可用数年。副作用主要为肝、肾毒性，其他如多毛症，齿龈肿胀、震颤、腹淀、厌食等。减量或停药后上述副作用均可自选消退，不影响治疗。

　　 大剂量甲基泼尼松龙（HDMP）：HDMP治疗SAA的免疫抑制效应可能与抑制TS 细胞分化增殖和去除自然杀伤细胞（NK细胞）对骨髓的抑制作用相关，剂量为20～30mg/kg·d或1000mg/d，连用3天，以后每隔4～7天减量一半至1mg/kg后以强的松维持治疗至逐渐停药，据统计有效率为50-70%，国内冉崇蓉等报道10例，有效率为58.3%，常见副作用为心律失常、失眠、高血压、高血糖、感染及股骨头无菌性坏死等，严惩感染是这一治疗的主要问题，须在疗程中有严格的隔离措施。 大剂量丙种球蛋白（HD-Ig）：HD-Ig是近年治疗SAA的有效疗法之一，其作用机制可能与它能调节CD4、CD8使其比值恢复正常及直接增强免疫有关。治疗方案多采用Sadowitz等介绍的剂量及方法：400mg/kg·d，连用5天，其疗效一般报道为60%左右，至于远期疗效仍待进一步观察。

　　 抗T淋巴细胞单克隆抗体（McAb-T）：近年来国内报告用CD3、CD8等McAb-T治疗SAA，临床治疗显著，总有效率79.2%，并有起效快，副作用小，无血清病反应的优点，用法为5～8mg/d加入生理盐水中静滴，疗程5～10天，其作用机制可能与McAb-T可特异性抑制相应的T淋巴细胞，降低r-IFN等造血负调控因子的水平，解除T淋巴细胞对造血直接或间接抑制作用，诱导AA病人骨髓中残存造血干细胞恢复造血功能有关。

　　 2.造血细胞生长因子

　　 粒—巨噬细胞集落激因子（GM-CSF）及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：GM-CSF及G-CSF是一种造血正调控因子，它不仅能刺激髓系祖细胞增殖分化，还具有类似巨核细胞克隆刺激因子的活性，并能协同EPO刺激红系增殖并协同其他造血因子刺激髓系和多能干细胞生长，并能增强中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞吞噬功能，发挥抗感染的作用，常用剂量GM-CSF4～6ug/kg皮下或静脉注射，连用7～14天为一疗程，也可以300ug/d，每周3次皮下注射，疗程1～3个月。G-CSF剂量为100～400ug/m2 静脉输注，14天为一疗程。

　　 促红细胞生成素（EPO）：EPO治疗SAA的作用机制为促进红系祖细胞的增殖分化；促进骨髓幼红细胞的增殖；抗氧化而稳定红细胞膜延长红细胞的寿命，开始剂量3000 u/d，每周3次皮下注射，可逐渐增加剂量甚至达20000 u/d以上，疗程为1～3个月。

　　 白细胞介素3（IL-3）：IL-3作用于是早期阶段的造血祖细胞，剂量为250～500μg/m2 皮下注射，2～4周为一疗程，部分病例可以有白细胞增高，少数病例有血红蛋白和血小板水平上升。

　　 副作用：造血细胞刺激因子的副作用较少，多数患者可以耐受，常见的副作用为发热、肌肉疼痛、关节痛，EPO的副作用还有高血压、血粘度增高，但在再障患者中极少发生。

　　 3.雄激素

　　 雄激素是治疗慢性再障的主要药物，单用对SAA治疗效果不佳，免疫抑制剂与其联合应用可起到增效作用。邵景章等用CsA合并SLL方案治疗11例SAA，总有效率为72.7%，而单用SLL方案为28.6%，两组比较有明显差别。陈琳军等报告用CsA联合康力龙，安雄治疗13例SAA，近期总有效率为61.5%。

　　 由于再生障碍性贫血的发病可能由于造血干细胞缺乏，骨髓微环境异常及免疫机制紊乱引起，而且同一患者祖细胞、基质细胞、免疫三方面异常不是平行发生的。再障病例本身的异质性决定机制的复杂性，因此临床上单一药物治疗AA的疗效往往较差，特别 SAA联合用药往往能提高药效，目前AA的治疗以雄激素为基本药物，加上一或两种免疫抑制剂及造血生长因子可取得较好疗效，但由于治疗SAA的药物价格都比较昂贵，治疗时应根据患者病情轻重及经济承受能力等条件，选择适合的方案。

　　 4.对症支持治疗

　　 如抗感染治疗，无菌环境保护，成分输血的应用等。

　　 5.脐血移植

　　 近年来，随着脐带血保存技术和移植配型技术的发展，采用ATG+CTX+CSA+脐血干细胞移植的病例也在不断增加，为重症再生障碍性贫血的治疗，提供了新途径。

　　注：图片来源于网络。

　　周其锋医生山东 淄博 淄博市淄博市第一医院 血液科

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