周其锋

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简介:副主任医师、副主任医师,淄博市第一医院血液科

重型再生障碍性贫血的药物治疗进展

17774 1年前

   异基因骨髓移植是治愈重型再生障碍性贫血(SAA)的最有效方法。然而,近年来随着对发病机制的研究不断深化,新药不断问世,SAA的预后有了明显改观,1年生存率已上升至70%,总有效率在50%左右。因此,异基因骨髓移植在治疗重型再生障碍性贫血方面,已经不作为首选。 

  

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   目前,用于治疗SAA的药物有:免疫抑制剂(IS)、造血细胞生长因子、雄激素、对症支持治疗等。

   1.免疫抑制剂(IS)

   包括抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺球蛋白(ALG/ATG)、环胞霉素A(CsA)、甲基泼尼松龙(MP)、丙种球蛋白、抗T淋巴细胞单克隆抗体(McAb-T)。

   抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺球蛋白(ALG/ATG):ALG是用人胸导管淋巴细胞,ATG是用人胸腺细胞免疫兔、马、猪而获得一种球蛋白,ALG/ATG治疗SAA的确切机制未明,可能的机制为①免疫抑制作用,能够去除抑制T淋巴细胞(Ta)对骨髓造血的抑制作用;②免疫刺激作用:能促进淋巴细胞增殖,从而增加造血生长因子GM-CSF、IL-3)的合成和释放;③作用于造血干祖细胞表面受体如CD45等,直接刺激造血干细胞生长或使它们对生长因子的敏感性增高。 ALG/ATG治疗SAA不同作者报道有效率为20%-80%,治疗有效者通常在治疗1-3个月,才出现临床和血象改善,复发率为10%。治疗方法:用前先作皮试,阴性后使用,其用量马、猪为15-20mg/(kg·d),兔为5-10mg/(kg·d)加生理盐水或葡萄糖静脉滴注。副作用有发热、寒战、皮疹和过敏反应,同时用糖皮质激素可减轻这些反应,极少数病例(约4.3%)在治疗后数月数年后可发展为MDS、AML、PNH等。

   环胞霉素A(CsA):CsA是一种特异性较强的免疫抑制剂,已广泛用于自身免疫病治疗。近年来用于治疗SAA取得较好疗效,文献报道有效率为50-60%,其治疗SAA有效率的机制可能为调整TH/TS的比例,促进骨髓造血功能恢复,抑制T淋巴细胞功能,减少IL-2的释放;低浓度的CsA能促进CFU-CM、BFU-E的生长,常用剂量为5~15mg/kg·d,口服或静注,疗程3-4个月,维持时可用数年。副作用主要为肝、肾毒性,其他如多毛症,齿龈肿胀、震颤、腹淀、厌食等。减量或停药后上述副作用均可自选消退,不影响治疗。

   大剂量甲基泼尼松龙(HDMP):HDMP治疗SAA的免疫抑制效应可能与抑制TS 细胞分化增殖和去除自然杀伤细胞(NK细胞)对骨髓的抑制作用相关,剂量为20~30mg/kg·d或1000mg/d,连用3天,以后每隔4~7天减量一半至1mg/kg后以强的松维持治疗至逐渐停药,据统计有效率为50-70%,国内冉崇蓉等报道10例,有效率为58.3%,常见副作用为心律失常、失眠、高血压、高血糖、感染及股骨头无菌性坏死等,严惩感染是这一治疗的主要问题,须在疗程中有严格的隔离措施。 大剂量丙种球蛋白(HD-Ig):HD-Ig是近年治疗SAA的有效疗法之一,其作用机制可能与它能调节CD4、CD8使其比值恢复正常及直接增强免疫有关。治疗方案多采用Sadowitz等介绍的剂量及方法:400mg/kg·d,连用5天,其疗效一般报道为60%左右,至于远期疗效仍待进一步观察。

   抗T淋巴细胞单克隆抗体(McAb-T):近年来国内报告用CD3、CD8等McAb-T治疗SAA,临床治疗显著,总有效率79.2%,并有起效快,副作用小,无血清病反应的优点,用法为5~8mg/d加入生理盐水中静滴,疗程5~10天,其作用机制可能与McAb-T可特异性抑制相应的T淋巴细胞,降低r-IFN等造血负调控因子的水平,解除T淋巴细胞对造血直接或间接抑制作用,诱导AA病人骨髓中残存造血干细胞恢复造血功能有关。

   2.造血细胞生长因子

   粒—巨噬细胞集落激因子(GM-CSF)及粒细胞集落刺激因子(G-CSF):GM-CSF及G-CSF是一种造血正调控因子,它不仅能刺激髓系祖细胞增殖分化,还具有类似巨核细胞克隆刺激因子的活性,并能协同EPO刺激红系增殖并协同其他造血因子刺激髓系和多能干细胞生长,并能增强中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞吞噬功能,发挥抗感染的作用,常用剂量GM-CSF4~6ug/kg皮下或静脉注射,连用7~14天为一疗程,也可以300ug/d,每周3次皮下注射,疗程1~3个月。G-CSF剂量为100~400ug/m2 静脉输注,14天为一疗程。

   促红细胞生成素(EPO):EPO治疗SAA的作用机制为促进红系祖细胞的增殖分化;促进骨髓幼红细胞的增殖;抗氧化而稳定红细胞膜延长红细胞的寿命,开始剂量3000 u/d,每周3次皮下注射,可逐渐增加剂量甚至达20000 u/d以上,疗程为1~3个月。

   白细胞介素3(IL-3):IL-3作用于是早期阶段的造血祖细胞,剂量为250~500μg/m2 皮下注射,2~4周为一疗程,部分病例可以有白细胞增高,少数病例有血红蛋白和血小板水平上升。

   副作用:造血细胞刺激因子的副作用较少,多数患者可以耐受,常见的副作用为发热、肌肉疼痛、关节痛,EPO的副作用还有高血压、血粘度增高,但在再障患者中极少发生。

   3.雄激素

   雄激素是治疗慢性再障的主要药物,单用对SAA治疗效果不佳,免疫抑制剂与其联合应用可起到增效作用。邵景章等用CsA合并SLL方案治疗11例SAA,总有效率为72.7%,而单用SLL方案为28.6%,两组比较有明显差别。陈琳军等报告用CsA联合康力龙,安雄治疗13例SAA,近期总有效率为61.5%。

   由于再生障碍性贫血的发病可能由于造血干细胞缺乏,骨髓微环境异常及免疫机制紊乱引起,而且同一患者祖细胞、基质细胞、免疫三方面异常不是平行发生的。再障病例本身的异质性决定机制的复杂性,因此临床上单一药物治疗AA的疗效往往较差,特别 SAA联合用药往往能提高药效,目前AA的治疗以雄激素为基本药物,加上一或两种免疫抑制剂及造血生长因子可取得较好疗效,但由于治疗SAA的药物价格都比较昂贵,治疗时应根据患者病情轻重及经济承受能力等条件,选择适合的方案。

   4.对症支持治疗

   如抗感染治疗,无菌环境保护,成分输血的应用等。

   5.脐血移植

   近年来,随着脐带血保存技术和移植配型技术的发展,采用ATG+CTX+CSA+脐血干细胞移植的病例也在不断增加,为重症再生障碍性贫血的治疗,提供了新途径。

  注:图片来源于网络。

  

  周其锋医生山东 淄博 淄博市淄博市第一医院 血液科

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