大颗粒淋巴细胞白血病

　　大颗粒淋巴细胞白血病，英文简称LGLL，一组起源于大颗粒淋巴细胞累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性疾病。

　　一、定义：最早于1985年，由Loughran首先提出，之后又陆续有所报道，根据细胞的来源可分为T细胞型及NK细胞型，同时根据疾病的进展特点可分为惰性和侵袭性。

　　二、大颗粒淋巴细胞疾病分型及其临床病理特点

　　根据大颗粒细胞的来源的细胞类型以及发病和病程，可以把大颗粒细胞性疾病分为四种类型，分别是大颗粒细胞性白血病T细胞型惰性、大颗粒细胞性白血病T细胞型侵袭性、侵袭性NK细胞白血病、慢性NK细胞淋巴细胞增多症。

　　1，发病年龄：大颗粒细胞白血病T细胞型惰性以及慢性NK细胞淋巴细胞增多症，这两型发病年龄相对较大，而大颗粒细胞白血病T细胞侵袭性以及侵袭性NK细胞白血病发病年龄较轻。

　　2，男女比例：除慢性NK细胞淋巴细胞增多症，男女比为7：1之外，其他三型基本男女比例相同或男稍高于女。

　　3，细胞表型：大颗粒细胞白血病T细胞型惰性以及大颗粒细胞性白血病T细胞型侵袭性的细胞表型类似，都存在CD3阳性；侵袭性NK细胞白血病以及慢性NK细胞淋巴细胞增多症的细胞表型都是CD3阴性，但CD16和CD56同为阳性。

　　4，基因重排：对于两型T细胞来源的大颗粒细胞性白血病可以检测出T细胞受体β和γ的基因重排，而来源于NK细胞的大颗粒淋巴细胞疾病，不能检出T细胞受体β或γ的基因重排。

　　5，EB病毒感染与侵袭性NK细胞白血病有相关性：人类T淋巴细胞白血病病毒与T细胞型的大颗粒细胞性白血病及慢性NK细胞淋巴细胞增多症的发病有相关性。

　　6，临床表现：全血细胞减少为主要临床表现。对于惰性经过的T细胞来源的大颗粒细胞性白血病，患者1/3没有症状，2/3存在全血细胞减少，同时有些病人还存在脾大或合并有类风湿性关节炎。对于慢性NK细胞淋巴细胞增多症，60%的患者无特殊症状，40%的患者可以出现全血细胞减少、脾大、血管炎以及神经病变。而侵袭性大颗粒细胞白血病T细胞型以及侵袭性的NK细胞白血病，主要的临床表现是全血细胞减少，同时容易合并肝脾和淋巴结肿大。

　　7，预后：预后较好的是，惰性经过的T细胞大颗粒细胞性白血病以及慢性NK细胞淋巴细胞增多症。预后较差的是，侵袭性经过的T细胞大颗粒细胞性白血病，以及侵袭性NK细胞白血病。

　　三、T细胞来源的大颗粒淋巴细胞白血病(T—LGLL)

　　在大颗粒细胞白血病当中，T细胞来源的大颗粒淋巴细胞白血病发生率最高，占大颗粒细胞白血病的85%，平均发病年龄60岁，报告中显示发病年龄最小的4岁，最大的88岁，儿童发病较少见，男女比例近似1：1。

　　（一）、临床表现：常因中性粒细胞减少而反复发生细菌感染，患者中约25%患有类风湿性关节炎，还有一部分患者合并溶血、纯红细胞再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、神经性疾病、实体肿瘤、内分泌疾病以及意义未明的巨球蛋白血症，其中个别病人可以反复出现多种自身免疫性的血细胞减少。此类白血病患者的T淋巴细胞显示CD3阳性、T细胞受体αβ阳性、CD4阴性、CD8阳性、CD16阳性、CD57阳性的表型，且均具有克隆性的T细胞受体的基因重排。

　　（二）、T细胞来源的大颗粒淋巴细胞白血病的特点：典型的T细胞来源的大颗粒淋巴细胞白血病的临床表现为血细胞减少、脾大和反复感染，常合并自身免疫性疾病。现发现T细胞大颗粒淋巴细胞白血病，已超过胸腺瘤成为合并纯红细胞再障最常见的基础病。

　　四、大颗粒淋巴细胞白血病的发病机理

　　总体来说，大颗粒淋巴细胞白血病的发病机理还不清楚。

　　（一），病毒感染：人们发现EB病毒与NK细胞型的大颗粒淋巴细胞白血病的发病相关联，人类T淋巴细胞白血病病毒 I 与T细胞型的大颗粒淋巴细胞白血病的发病相关联。

　　（二），IL-12 与 IL-15 等淋巴因子：还有人发现介素12与介素15等淋巴因子在大颗粒细胞白血病的发病机制中起一定作用。

　　（三），FasL 诱导 LGL 细胞凋亡抵抗。

　　（四），中性粒细胞减少：1.抗中性粒细胞抗体。2.FasL 介导的凋亡。3.中性粒细胞成熟障碍。

　　（五），纯红再障：红系祖细胞生理性表达 HLA-I类抗原下调，易被白血病性LGL 破坏。

　　五、诊断

　　迄今为止，国际上尚没有通用的大颗粒淋巴细胞疾病的诊断标准。目前大家比较公认的其诊断与分型主要依靠三大方面，第一是患者的临床表现，第二是外周血和骨髓细胞免疫表型的检测，第三是细胞克隆性的检测，例如T细胞受体β或γ基因的重排。

　　天津血研所提出，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病具有以下特征：1，发病年龄相对较小。2，脾脏肿大更为常见。3，中性粒细胞减少或者缺乏这种表现发生比较少见。4，没有见到合并类风湿性关节炎和干燥综合症的患者。5，合并纯红细胞再障的情况明显增多。6，免疫抑制治疗疗效更好，完全血液学反应者占大多数。7，容易复发，需要较长时间的免疫抑制治疗以维持疗效。

　　六、鉴别诊断

　　（一）、与引起血细胞减少的疾病鉴别

　　（二）、与反应性大颗粒细胞增多鉴别：反应性大颗粒淋巴细胞增多的特点为多克隆性、一过性，且在淋巴细胞比例增高前，多数已有相应的感染或免疫性疾病的表现。 注意正常老年人可以出现寡克隆性大颗粒淋巴细胞增多，器官移植术后患者亦偶见 CD3+的T细胞克隆性增多。若疾病的诊断存在困难，免疫表型为 T 细胞来源者，可于6月后再次评估患者的临床状况、血常规及克隆性检测等指标，从而加以区别。

　　七、治疗

　　国外报道约1/3的T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病患者可无任何症状，血细胞减少不明显，临床进展很缓慢，所以有的学者将其命名为意义未定的T细胞克隆病，简称TCUS，这种患者暂不需要治疗。现在建议无症状的患者可给予等待观察，直到出现以下表现时才进行治疗，包括反复感染、严重的中性粒细胞减少、有症状的贫血或血小板减少、脾大以及其他全身表现出现。但国内报道的大多数大颗粒淋巴细胞白血病的患者均有明显的症状、体征而需要治疗。

　　国外文献报道的一些药物，主要包括甲氨蝶呤、环抱霉素A、环磷酰胺等均可治疗大颗粒淋巴细胞白血病。药物的具体剂量，例如甲氨蝶呤，国外报道可每周给予每平米5到13.5毫克口服，其总有效率为86%。口服环抱A治疗总有效率达到92%，具体的用法是每天每公斤体重1到6.7毫克，分两次给药。或采用环磷酰胺50到100克每天口服，或者250到500毫克每周静脉给药。

　　其他的治疗方法还包括皮质激素、联合化疗（例如应用治疗非淋巴瘤的CHOP方案）、单药氟达拉宾以及T细胞受体Vβ单克隆抗体、造血生长因子。如果以上治疗方法都不奏效，可以选择造血干细胞移植，造血干细胞移植是唯一可以治愈大颗粒淋巴细胞白血病的方法。

　　对于侵袭性T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病，常规联合化疗的疗效是十分有限的，往往借用急性淋巴细胞白血病的强化化疗方案，同时要进行中枢神经细胞白血病的预防，选择在第一次完全缓解后进行异基因造血干细胞移植。对于侵袭性NK细胞大颗粒淋巴细胞白血病，因为其中位生存期不到两个月，所以可以采用CHOP等化疗方案化疗，也可采用侵袭性T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病的治疗方式，也推荐在第一次完全缓解后，做异基因造血干细胞移植。

　　周其锋医生山东 淄博 淄博市淄博市第一医院 血液科

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