如何看待羟氯喹的视网膜毒性？谈谈2016AAO羟氯喹视网膜毒性筛查指南

　　2016年美国眼科协会（AAO）发布了一个氯喹及羟氯喹视网膜毒性筛查的指南，其实这个指南刚出来时各大风湿免疫微信平台就争相转载了，但是都是只转不评。有同行问我对这个指南怎么看？笔者的态度只有两个字“呵呵”——这可是一个国际性大指南，轻易评论可是会被口水淹死的，余医生才不入坑呢。不过最近又有病人问起羟氯喹相关的视网膜毒性问题，作为一个临床型的医生，病人有疑问自然要解答，今天本着抛砖引玉的心态且来谈一谈。

　　AAO指南主要争议点——羟氯喹使用剂量

　　说回AAO的这个指南，其中最大的争议点莫过于指南的剂量推荐：

　　We recommend that all patients using HCQ keep daily dosage <5.0 mg/kg real weight.

　　对于使用羟氯喹治疗的所有患者，推荐的每日剂量应当＜5.0mg/kg（实际体重）。

　　这条推荐意见有什么问题呢？问题还真不小，目前临床上风湿免疫疾病羟氯喹的常用量为400mg/天，即除非实际体重超过80kg的病人，否则这个用量按治疗推荐是大大大大超量的【惊恐脸】。

　　其实这不是AAO第一次发布羟氯喹的指南了，早在2011年AAO就发布了一个羟氯喹的指南，当时的界定是推荐的每日剂量应当＜6.5mg/kg（理想体重）。

　　风湿免疫患者羟氯喹使用现状

　　可能留意到AAO2016指南的人很多，但是不一定有很多人留意到2017年伊始，AAO又发布了一个研究《Adherence to Hydroxychloroquine Dosing Guidelines by Rheumatologists》。这个论文讲什么内容呢？这个文章告诉我们，AAO发布2011指南前，美国风湿免疫科医生对54.3%的患者使用的羟氯喹剂量是超出AAO的指南推荐剂量的，而2011指南发布之后，美国风湿免疫科医生对49.4%的患者使用的羟氯喹剂量仍超出AAO的指南推荐剂量，二者并无统计学差异——也就是说，美国眼科协会发布了一个指南想规范风湿免疫专科医生对于羟氯喹的处方行为，但是发现6年过去了，执行效果“然并卵”。这个文章还告诉我们，根据AAO2016指南，目前美国风湿免疫科患者使用的羟氯喹维持治疗剂量，有56%的患者是超出指南推荐剂量的。当然，这是美国的数据，中国目前没有自己的数据，但是根据临床的体会，中国的现状应该会是有过之而无不及吧。【严肃脸】原来美国风湿免疫学界的同行也是这么任性的呢。

　　限制羟氯喹使用剂量的原因——视网膜毒性

　　羟氯喹是免疫科治疗的一个很好的药物，为什么要限制它的使用剂量呢？因为羟氯喹有一定的视网膜毒性。

　　AAO的数据显示，羟氯喹视网膜毒性风险与日使用剂量密切相关。根据下面的图，我们可以看到：连续使用5年，其实不论使用哪个剂量，视网膜毒性发生的风险实际上都是比较低的；使用10年时，＞5mg/kg的风险增加到约6%，而按AAO推荐的4-5mg/kg风险约2%；使用15年时，＞5mg/kg的风险增加到约20%，而按AAO推荐的4-5mg/kg风险也接近10%；使用20年时，＞5mg/kg的风险增加到不忍直视，而按AAO推荐的4-5mg/kg风险也增加到约25%。

　　风湿免疫科医生为什么要用羟氯喹？

　　综上所述，羟氯喹存在视网膜毒性，需要监测，这是眼科医生、免疫科医生都知道的道理。可是，既然羟氯喹存在视网膜毒性，免疫科医生为什么还要用它？实际上，除了免疫科医生，皮肤科医生也用，肿瘤科医生和儿科医生也用。免疫科主要应用于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎等疾病。

　　羟氯喹是狼疮治疗的背景用药，随着研究的深入，发现其有越来越多的作用。比如可以延迟狼疮生存期、可以预防狼疮早起损失、可以减少血栓事件的发生、可以降低脂代谢紊乱、以剂量依赖方式降低糖尿病的发病风险、可以减少感染发生率、可以减少狼疮肾炎缓解后的病情复发、可以减少妊娠期疾病的复发、可以减少异常妊娠的发生，等等。这与阿司匹林、他汀类药物、二甲双胍有着异曲同工之妙，简直可以合称内科“四大神药了”。

　　近年来，类风湿关节炎治疗中生物制剂地位凸显。研究证实，传统缓解病情抗风湿药cDMARDs的三联方案在控制症状、延缓关节功能损害方面效果与生物制剂相对（当然，在放射学进展控制方面比生物制剂稍逊风骚），三联方案包括了甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹。这是近年来罕有的传统药物可以与生物制剂疗效媲美的研究之一。

　　另外有些情况，也是在风湿免疫学界证实了羟氯喹使用是大有获益的，比如：狼疮合并妊娠的情况，停用或减量使用羟氯喹是妊娠期病情活动的危险因素；抗磷脂综合征情况下，使用羟氯喹可获益；羟氯喹是唯一有循证医学依据证实的新生儿狼疮的抢险治疗药物；羟氯喹是SSA/Ro和SSB/La抗体阳性妊娠预防胎儿心脏传导阻滞的用药。

　　亚洲人群的情况

　　前面我们讨论的都是AAO的数据，但是众所周知，医学上很多情况与种族相关，AAO的数据并没有针对亚裔人群进行单独分析。那么我们看看亚洲研究的数据：

　　一项来自韩国的研究显示，一共入组310例使用羟氯喹患者，平均用药时间约6年，共9例（2.9%）发生视网膜毒性，发生视网膜毒性的9例用药时间（超过9年）显著长于未发生视网膜毒性的患者，羟氯喹累积使用总量明显高于未发生视网膜损伤患者，而日使用剂量并不高于（实际上还略低于）未发生视网膜毒性的患者。研究结论是羟氯喹使用时间以及使用累积总量是发生视网膜毒性的危险因素，而日使用剂量并非发生视网膜毒性的相关因素。

　　另一项来自伊朗的研究结论，同样认为羟氯喹使用时间以及使用累积总量是发生视网膜毒性的危险因素，而日使用剂量并非发生视网膜毒性的相关因素；这项研究还发现，年龄≥40岁也是发生视网膜毒性的危险因素。

　　中国的数据呢？很遗憾，在pubmed上面没有检索到来自中国的相关研究。不过余医生与好几位免疫科医生交流，都觉得在临床中遇到视网膜毒性的病人并不多见，有一些患者主诉有眼胀、视物模糊等现象，不少去眼科看了以后发现是屈光不正，跟视网膜毒性并无半毛钱关系。当然，以上交流纯属临床经验，连专家意见都够不上，不能作为循证医学证据【偷笑脸】。

　　关于AAO指南的不成熟小想法

　　关于AAO指南，笔者有一些不成熟的小想法如下：

　　这个指南提出的主要目的，是为了规范风湿免疫科医生的羟氯喹处方行为，但是整个指南的编写，完全没有风湿免疫科医生参与，笔者觉得也是挺有意思的。

　　AAO指南一共参考了32篇文献，其中有14篇文献出自同一研究者也即AAO指南的主要执笔人，笔者觉得也是挺神奇的一件事情。这14篇文章的核心一篇出自《JAMA Ophthalmology》的研究，其余不少文章其实是这个研究的子研究。

　　关于药物使用或者治疗方案的研究，一般我们提利弊，衡量利大于弊时推荐使用，衡量弊大于利时不推荐使用。AAO这篇指南提出羟氯喹足量使用的弊端，但是对其带来的获益却未提及。

　　来自JAMA Ophthalmology的主要研究

　　如果仔细阅读AAO指南与JAMA Ophthalmology的这篇文章，我们就会发现，AAO指南中核心的几个图表和数据，均来源于JAMA Ophthalmology的这篇文章，所以，其实这个研究是AAO指南提出的核心依据。

　　研究细节不多阐述，大家有兴趣的可以自己去查阅原文。研究的结论是，羟氯喹日公斤体重使用剂量（＞5mg/kg）、羟氯喹使用时间（＞10年）以及使用累积总量（＞20g/kg）是视网膜毒性的危险因素。但是羟氯喹日使用剂量则并不是相关因素。

　　我们在看回这个研究的基线资料，发现一些有意思的现象：

　　这个研究中，患者开始使用羟氯喹的平均年龄是＞52岁，众所周知，免疫科患者多为年轻女性，发病年龄高峰多是20-40岁，为什么这个研究中羟氯喹的启用平均年龄是＞52岁，前面那么多年这些患者都干嘛去了？研究入组的人群是否存在有选择偏倚的嫌疑？

　　这个研究中，发生视网膜毒性患者平均体重为67.2kg，未发生视网膜毒性患者平均年龄为76.9kg，两组体重存在较大差异，基线资料是否具有可比性？为什么这个研究中羟氯喹日公斤体重使用剂量是危险因素，而羟氯喹日使用剂量却不是相关因素，基线体重的差异是否对结果有影响？

　　研究结论最后三个危险因素，羟氯喹日公斤体重使用剂量、羟氯喹使用时间以及使用累积总量，三者是会相互影响的，即使用累积总量=日公斤体重使用剂量*羟氯喹使用时间，论文中统计学方法上并未见排除相互影响的可能，是否具有统计学正确性？（统计学的东西太复杂了，这里余医生不打算纠结了，准备等这篇文章发出以后，让我的好朋友《PASW/SPSS Statistics统计分析教程》的主编李志辉先生帮我看看分析一下）。

　　怎么看待AAO指南

　　本来小标题想写如何科学看待AAO指南，想来这只是笔者的个人见解，并不见得就一定科学。余医生个人是这么看的：

　　首先，我们要充分认识到羟氯喹的视网膜毒性，要严格按AAO指南的推荐意见规范的做好视网膜毒性的筛查，这样对于那部分可能会出现视网膜损害的患者，我们也可以及早发现及时停药。

　　充分认识到羟氯喹的视网膜毒性，对于病情控制稳定，可以减量的患者，尽量减少维持治疗的使用剂量，尽可能的减少羟氯喹暴露总剂量。

　　但是，对于以下情况，笔者则觉得不一定需要减量使用，还需权衡利弊：

　　①疾病的起始诱导治疗阶段；

　　②减量困难如果临床上需要以使用激素或者一些副作用更大的免疫抑制剂作为减量代价时；

　　③狼疮合并妊娠的情况，或者免疫疾病妊娠合并抗磷脂综合征或存在SA/Ro和SSB/La抗体阳性有新生儿狼疮发生风险的情况等。

　　结语

　　制订指南的目的，是希望指引医生更加规范诊治。但是，指南的存在并不是完美的。比如，关于类风湿关节炎的指南多版修改中，关于激素在类风湿关节炎治疗地位和应用的观点就曾有过争议和多次修正；再比如，2012ACR版干燥综合征分类标准从发布开始就备受世界各国风湿免疫科医生的诟病，直到2016年ACR和EULAR终于共同制订了最新的干燥综合征诊断分类标准。

　　指南并不是金科玉律。“在指南和病人之间，必须有一个聪明的头脑。”医生要充当病人的最强大脑，有循证医学的理念很重要，但是，循证医学不是教条的应用循证证据或者照搬指南，而是“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，同时结合医生的个人专业技能和临床经验，考虑病人的价值和愿景，将三者完美地结合制定出病人的个体化诊疗措施”。