自身免疫疾病患者生育有「后悔药」？谈谈「冻卵」那些事

　　2015年媒体报道了一位新加坡的患癌女性，通过冻存卵巢组织，在肿瘤康复后移植卵巢组织并成功受孕，于2015年5月顺利生下亚洲首个通过移植卵巢组织受孕的婴儿。这条新闻并没有引起舆论的广泛关注，但却是生殖医学的一次不小的进步。

　　影视明星徐静蕾赴美冷冻卵子，并称其为“世界上唯一的后悔药”。我个人非常欣赏她不以结婚生子为目的、独立思考婚姻价值的态度，而且，在现实生活中，有很多女性和徐静蕾类似，虽然年龄逐渐变大，却还没有决定是否怀孕或还没有找到自己的Mr Right，也有一些女性由于身体疾病的原因不得不面对卵巢功能衰退的风险，对于她们而言，“冻卵”这一“后悔药”又是否可行？——今天，我们就来谈谈“冻卵”的那些事。

　　什么是“冻卵”技术

　　我们通常说的“冻卵”技术中，女性生育功能的保存主要是通过“冻存”技术，把细胞保存在-196度的液氮中，使细胞停止生物代谢，状态停留在冻存的那一刻。

　　“冻卵”作为肿瘤患者治疗前生育功能保留措施

　　“冻卵”技术应用最多的领域之一是恶性肿瘤。目前越来越高大上的治疗手段得以帮助恶性肿瘤患者延长生命，许多年轻育龄期甚至小孩可以通过有效的抗肿瘤治疗获得较长的生存期，这也就对癌症患者的生育需求提出了新的要求。但是生殖细胞往往对放化疗等手段非常敏感，容易在肿瘤治疗过程中出现不可逆的损伤。例如，环磷酰胺和甲苄肼类化疗药物，可以导致20~85%卵巢功能早衰，而5~10Gy量的辐射就可以导致卵巢功能的衰竭。因此，已经诊断为恶性肿瘤但又没有完成生育功能的女性，在进行放化疗之前，需要考虑并和医生讨论关于保留生育细胞的问题。

　　“冻卵”技术在恶性肿瘤患者治疗前的应用已日渐被人们所接受和认可，2017年新鲜出炉了好几个欧洲的研究都进一步深入的探讨了这一点。

　　需要保护生育功能的又何止恶性肿瘤？

　　作为以帮助自身免疫疾病患者像健康人一样生儿育女的医生，我们关注的当然不是恶性肿瘤。可是，需要保护生育能力的又何止是恶性肿瘤呢？已有不少研究表明，自身免疫疾病患者发生卵巢早衰的风险高于正常对照组。

　　《Lupus》（狼疮）期刊上，一系列研究都已经告诉我们，年轻女性系统性红斑狼疮（SLE）患者发生卵巢早衰风险远高于健康对照人群。

　　更早年（1979年）的研究其实都已经报道了另一自身免疫疾病干燥综合征（SS）对女性卵巢早衰的影响。

　　引起自身免疫疾病患者卵巢早衰的原因不仅是药物

　　自身免疫疾病患者为什么相比健康对照组卵巢早衰发病率升高？其中一个众所周知的原因是治疗药物的应用。自身免疫疾病患者治疗原发病需要应用到激素、抗风湿慢作用药、免疫抑制剂等，很多刚得病的患者都会觉得，这些药听着都害怕。有研究提示，环磷酰胺（CTX）累积用量超过10g是引起SLE患者卵巢早衰的独立相关因素（Lupus. 2016 Jun;25(7)：675-83.）。而很多中国的SLE、类风湿关节炎（RA）等自身免疫疾病患者，治疗过程中还曾引用过雷公藤制剂，雷公藤制剂对卵巢的“摧毁”作用，也是令人恐惧的。CTX和雷公藤是目前公认且已证实，有明确卵巢毒性的药物。而其他免疫抑制剂虽然并没有太多研究证实有卵巢毒性，但实际上有没有卵巢毒性也不得而知。

　　研究提示，CTX可使SLE患者卵巢早衰的发生率升高约12%。但是，数据提示，SLE患者卵巢早衰的发生率最高可达54%。除了药物因素要，近年来，风湿免疫科医生也越来越重视疾病损伤的因素。

　　不论是SLE、SS、RA还是系统性血管炎，都是系统性自身免疫疾病，其可引起系统性损害而导致心、肝、肺、肾多脏器的损伤，这种自身免疫过度活跃对脏器的损伤是广泛的，我们称之为疾病损伤因素，卵巢作为人体脏器之一自然也没法独善其身。2017年8月份《Clin Rheumatol》期刊上新鲜出炉的一篇文章(Clin Rheumatol. 2017 Aug 22.)则提示，年龄和疾病损伤是SLE患者卵巢功能下降（AMH水平下降）的主要原因。

　　“冻卵”技术是否可应用于自身免疫疾病患者？

　　基于以上分析，不论是治疗药物的应用还是疾病损伤因素本身，都可以引起自身免疫疾病患者卵巢的损伤，生育功能的下降。所以，我们认为，自身免疫疾病患者也是需要考虑保留生育能力的群体。恶性肿瘤患者随着生存期的延长，尚且已经开始考虑生育能力的保留了，我们的自身免疫疾病患者，生存期远高于恶性肿瘤患者——实际上大多数自身免疫疾病患者生存期与健康人群无异，为什么生育能力的保留却没有引起充分的关注？这是一个值得引起每一位风湿免疫科医生深思的问题。自身免疫疾病患者，接受治疗前，是否也可以采取“冻卵”技术作为生育功能保留措施？目前，可以说这一块领域在循证医学上是缺失的——正因为研究的空白，反而值得我们去考虑。

　　不过有部分自身免疫疾病如SLE，“冻卵”技术中剌激卵巢的过程可能会诱发病情活动，所以应在病情稳定时再考虑该项技术——我们的经验，很多SLE患者其实在正规积极治疗下病情多能较快稳定，此时卵巢损伤尚未造成，选择此阶段进行生育能力保护措施也为时未晚。

　　“冻卵”需要了解的

　　如果你考虑储存卵子，你需了解刺激卵巢和抽取卵子的过程、风险和费用。另外也要注意以下各项：

　　1、冷冻的卵子在融解后必须用于体外受精／胚胎移植治疗（IVF），俗称试管婴儿的方式受孕。

　　2、融解后的卵子必须以细胞浆内单精子注射（ICSI）将一条精子直接注射人一个卵子来帮助受精。在《新英伦医学期刊》2012年发布的一项研究报告中指出，ICSI受孕的婴儿在出生时检验出先天性异常的机会是自然受孕的1.77倍。在香港出生的婴儿中，先天性异常的机会为2.9%。以此推算，藉ICSI成孕的婴儿，其先天性异常的机会约为5.1%。这些婴儿中，大约1%-1.5%出现性别染色体异常，而自然受孕婴儿则大约有0.5%有此问题。

　　3、根据《人类生殖科技条例》（第561条），当使用冷冻于试管婴儿治疗时，你必须己婚及不育，否则冷冻的卵子不能使用。

　　4、储存的卵子不一定能令你成功怀孕。

　　5、卵子只可最长储存10年。

　　剌激卵巢的过程

　　你需要打针刺激卵巢，使多个卵泡发育成熟（每个卵泡内含有一颗卵子）。医生也会给你另一种打针药物来防止卵子过早排出。

　　在治疗周期月经的第2日或第3日，你需要见医生及检查。这天，你需要抽血检验女性激素水平。医生会替你进行阴道超声波检查。如果卵巢没有大的卵泡发育，就可以开始注射人绝经期促性腺激素（HMG）或促卵泡成熟激素（FSH）刺激卵巢。你可以自行注射或往诊所接受注射。

　　为了防止卵巢过度剌激，以及决定抽取卵子的日期，医生需要监测卵巢对针药的反应。第一次超声检查会在打针4-5日后进行；医生会根据扫描的结果以安排之后的检查。整个剌激卵巢的过程约为8-10天，其间需要大约2-4次超声波扫描，以确定抽取卵子的日期。有需要时可能要抽血检查激素水平。

　　当最大的卵泡直径≥18毫米，就可以诱导卵子成熟。医生会指示你在晚上注射破卵针。你可以自行注射或在诊所接受注射。注射破卵针当天会抽血检查性激素水平。

　　抽取卵子的过程

　　经阴道超声波阴道取卵

　　注射破卵针后大约36小时，医生会在超声波扫描引导下抽取卵子。

　　取卵手术通常在手术室里进行。如手术采取局部麻醉，医生会在抽取卵子前，在宫颈旁注射局部麻醉药，以减少在取卵过程中所产生的痛楚。假如取卵手术需要在静脉全身麻醉下进行，麻醉医生会在手背给你注射止痛药和镇静药。整个取卵程序大约需时30-45分钟。手术完毕后，你会在病房休息两小时。如果你的血压和心跳一切正常，可在亲友陪伴下离开。

　　可能的并发症

　　剌激卵巢和抽取卵子的操作相当安全，甚少出现并发症。可能出现的并发症包括：

　　1、卵巢过度剌激症（OHSS）：是指卵巢受排卵药物剌激，因反应过烈而出现并发症。病人会有恶心及腹胀等症状，情况严重者可导致脱水、电解质紊乱、大量液体积聚在腹腔和胸腔、损害肾功能甚至死亡。重度OHSS并不常见（＜1%），一般发生在雌激素水平高和／或卵子数目多的病人身上。这些症状通常都会出现在排卵后的数天，月经来潮后病征便会减退。

　　2、罕见的并发症包括：卵巢扭转引致卵巢坏死而需要切除卵巢。

　　3、取卵程序所引起的并发症，包括麻醉的风险、出血、令腹腔内其他器官受创而需进行腹腔镜或剖腹手术、盆腔炎等。

　　4、目前尚没有充分的科学证据去肯定接受卵巢剌激药物会导致癌症、卵巢功能提早衰竭或者内分泌失调等风险，有待进一步的数据去证实。